Shameless racconta le vicende della famiglia Gallagher, una numerosa banda di squinternati che ogni giorno deve trovare il modo di cavarsela alla meno peggio. Il capofamiglia è Frank Gallagher, padre assente perennemente alla ricerca di un modo per procurarsi da bere; la sua figlia maggiore, Fiona, è costretta a fare le sue veci e a prendersi cura degli altri fratelli: il geniale Lip, l'omosessuale Ian, la dolce e sensibile Debbie, il turbolento Carl e il piccolo Liam. Fortuna che ad aiutarla c'è la sua amica del cuore, Veronica, in compagnia del fidanzato Kevin.
Questi e tanti altri personaggi ci mostrano un lato dell'America che solitamente non siamo abituati a vedere, quell'America disagiata e piena di problemi che, a fatica, cerca di tirare avanti con qualsiasi mezzo.