James Cole è un viaggiatore nel tempo con un passato tormentato che, durante un viaggio dall'anno 2043, si ritrova nel presente per una nuova missione: trovare l'origine di un virus mortale e neutralizzarlo, impedendone la diffusione. Questo virus infatti, nel suo tempo, avrà contagiato più del novanta per cento della popolazione mondiale, portandola alla morte.
La diffusione di questo virus è ideata da un'organizzazione misteriosa chiamata "Esercito delle dodici scimmie", ma James non sarà solo ad affrontare questa minaccia, ma sarà accompagnato da una virologa e un brillante matematico.
